Resident Alien centra sua história no Dr. Harry Vanderspeigle, um alienígena preso na Terra que presume que ele é um médico semi-aposentado que vai viver sozinho em uma cabana em uma cidade do Colorado. Sua habilidade telepática permite que ele se mostre aos humanos como outra pessoa, escondendo sua identidade alienígena. O assassinato do único médico da cidade o obriga a assumir a profissão, passando a ter mais contato com humanos. Enquanto isso, ela resolve os mistérios locais com a ajuda de uma de suas colegas de trabalho, a enfermeira Asta.